แซม เมนเดสทำงานกำกับทั้งละครเวทีและภาพยนตร์มาเกือบ 20 ปี เขาเริ่มต้นทำงานด้วยการเป็นผู้ช่วยผู้กำกับในแวดวงละครเวที ก่อนจะก้าวมาเป็นผู้กำกับละครเวทีที่ประสบความสำเร็จ
งานกำกับภาพยนตร์ของแซมเริ่มต้นขึ้นในปี 1999 ด้วยผลงานการกำกับชิ้นแรก เรื่อง American Beauty ซึ่งทำให้เขาคว้ารางวัลออสการ์ผู้กำกับยอดเยี่ยม รวมไปถึงยังคว้ารางวัลในสาขาเดียวกันจากเวทีแจกรางวัลลูกโลกทองคำและรางวัลจากสมาคมผู้กำกับด้วย ในปี 2002 เมนเดสได้ปล่อยผลงานภาพยนตร์เรื่องต่อมา ซึ่งดัดแปลงมาจากนิยายภาพเรื่อง Road to Perdition ภาพยนตร์เรื่องนี้นำแสดงโดยทอม แฮงก์ส และพอล นิวแมน และได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลออสการ์ถึง 7 รางวัล เมนเดสกลับมากำกับภาพยนตร์อีกครั้งในปี 2006 ด้วยการกำกับภาพยนตร์เรื่อง Jarhead ซึ่งดัดแปลงบทมาจากหนังสือของแอนโธนี่ สวอฟฟอร์ด ภาพยนตร์เรื่องนี้นำแสดงโดยเจค จิลเลนฮาล, เจมี่ ฟ็อกซ์ และปีเตอร์ ซาร์สการ์ด
