นีล แม็คโดนัฟ เป็นหนึ่งในนักแสดงที่มีผลงานการนำแสดงและการแสดงสมทบมากมาย และเขายังได้แสดงความสามารถอันหลากหลายด้วยการรับบทหลายประเภทในภาพยนตร์ โทรทัศน์และละครเวที
แม็คโดนัฟมีผลงานภาพยนตร์สี่เรื่องที่พร้อมจะลงโรง ในภาพยนตร์ของคลินท์ อีสต์วู้ดเรื่อง Flags of our Fathers เขาเป็นหนึ่งในทหารนาวิกโยธินหกนายในสมัยสงครามโลกครั้งที่สอง ผู้ยกธงเหนืออิโวะ จิมะ ภาพยนตร์เรื่องนี้ของดรีมเวิร์คส์/พาราเมาท์ สร้างขึ้นจากเรื่องราวเบสต์เซลเลอร์โดยเจมส์ แบรดลีย์ และผลงานภาพยนตร์เรื่องอื่น ๆ ที่จะตามมาของเขาคือ 88 Minutes ที่เขาร่วมแสดงกับอัล ปาชิโน, เรื่อง The Last Time ของไมเคิล คาเลโอที่ร่วมแสดงโดยไมเคิล คีย์ตันและเบรนแดน เฟรเซอร์ และเรื่อง American Gothic ของพอล แคมป์ที่เขาร่วมแสดงกับแพทริค วิลสัน บทบาทแรกที่ทำให้แม็คโดนัฟเป็นที่สนใจของผู้ชมคือบทในภาพยนตร์ของสตีเวน สปีลเบิร์กเรื่อง Minority Report ที่นำแสดงโดยทอม ครูซ แม็คโดนัฟยังได้แสดงประกบพอล วอล์คเกอร์ในภาพยนตร์เรื่อง Timeline ประกบดเวย์น จอห์นสันใน Walking Tall และได้แสดงในภาพยนตร์ของเจฟ แฮร์เรื่อง A Perfect Little Man ซึ่งทำให้เขาได้รับรางวัลนักแสดงนำชายยอดเยี่ยมจากงานเทศกาลภายพนตร์แอตแลนติก ซิตีปี 2000 อีกด้วย
ในมินิซีรีส์ของเอชบีโอที่ได้รับรางวัลลูกโลกทองคำและรางวัลเอ็มมีเรื่อง Band of Brothers ซึ่งอำนวยการสร้างโดยทอม แฮงค์และสตีเวน สปีลเบิร์ก เขาได้รับบทบัค คอมป์ตัน วีรบุรุษจากสงครามโลกครั้งที่สอง ผู้ที่ทัศนคติอเมริกาจ๋าของเขาถูกทำลายลงด้วยภาพสยดสยองในสงคราม และเมื่อเร็วๆ นี้ แม็คโดนัฟเพิ่งได้แสดงในดรามาทางเอ็นบีซีเรื่อง Medical Investigation ในบทด็อกเตอร์ สตีเฟน คอนเนอร์ หัวหน้าทีมผู้เชี่ยวชาญ ที่ทำหน้าที่วิเคราะห์โรคร้ายที่น่าพิศวง
บางที แม็คโดนัฟอาจเป็นที่รู้จักดีที่สุดจากบททนายความประจำเขต เดวิด แม็คนอร์ริสในซีรีส์ดรามาชื่อดังทางเอ็นบีซีเรื่อง Boomtown เขาได้รับการยกย่องจากการแสดงในเรื่องนี้ของเขาและได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลความสำเร็จยอดเยี่ยมในดรามาจากสมาพันธ์นักวิจารณ์โทรทัศน์ ผลงานละครเวทีของเขาได้แก่เรื่อง A Midsummer Night's Dream และ Always Alone ซึ่งเรื่องหลังนี้ทำให้เขาได้รับรางวัลดรามาล็อคสาขานักแสดงนำชายยอดเยี่ยม แม็คโดนัฟเติบโตขึ้นในเคป ค็อด, แมสซาชูเซตส์ เขาได้เข้าศึกษาในมหาวิทยาลัยซิราคิวส์และภายหลังเขาก็ได้เข้ารับการฝึกฝนด้านการแสดงในสถาบันลอนดอน อคาเดมี ออฟ มิวสิค แอนด์ ดรามาติก อาร์ตส์
