อสรพิษและอิสตรี.. คือสองสิ่งที่ไว้ใจไม่ได้ และอันตรายมากที่สุด แต่เมื่อสองสิ่งนี้มาด้วยกัน กลับกลายเป็นความสวยงามชนิดหนึ่ง ที่เปี่ยมเสน่ห์ ยั่วยวน จนทำให้ผู้ชายบางคน ..ต้องลุ่มหลงจนลืมตัว
บนรถโดยสารที่กำลังมุ่งหน้า สู่เรือนไทยริมน้ำ จังหวัดสุพรรณบุรี ชนะชล (กอล์ฟ-พุฒิชัย อมาตยกุล) ลูกทัวร์หนุ่มกำลังตกอยู่ในภวังค์อันแปลกประหลาด เขาจบการศึกษาจากต่างประเทศ เป็นนักธุรกิจหนุ่มที่ประสบความสำเร็จอย่างรวดเร็ว มีภรรยาแสนดี และลูกน้อยวัยน่ารัก เป็นครอบครัวที่อบอุ่น ด้วยชีวิตที่สมบูรณ์พร้อม แต่เขากลับรู้สึกว่า บางสิ่งที่สำคัญหายไปจากชีวิตเขา ซึ่งเขาเอง ก็ไม่รู้ว่า สิ่งที่หายไปนี้คืออะไร แต่มันก็นำเขาให้มากับทัวร์เรือนไทยคณะนี้ เพราะทุกครั้งที่เขาได้ใกล้ชิด กับเรือนไทย หรือข้าวของเก่าๆ ของคนไทย เขาจะรู้สึกว่า ได้สิ่งที่หายไปนั้นกลับคืนมา แม้จะเป็นเพียงแค่ชั่วคราวก็ตาม แต่ก็ทำให้เขามีความสุขมาก
ความคิดของเขาถูกขัดจังหวะ โดยเสียงสดใสของ เมขลา (มะหมี่ - นภคปภา นาคประสิทธิ์) ไกด์สาวที่ทำหน้าที่ มอบความบันเทิงและความรู้แก่ลูกทัวร์ รวมทั้ง เป็นเจ้าของเรือนไทย ที่พวกเขากำลังจะไปชมนี้ด้วย ปกติแล้ว ชนะชลไม่ชอบผู้หญิงอย่างเมขลานัก ผู้หญิงที่ปราดเปรียว คล่องแคล่ว และ เปี่ยมเสน่ห์.. เกินไป แต่จนกระทั่ง เมื่อคณะทัวร์มาถึงเรือนไทย และเมขลาออกมาต้อนรับลูกทัวร์ในชุดไทย ตอนแรกเห็นชนะชลเกือบจำเมขลาไม่ได้ และจากนี้ไป ชีวิตของชนะชล ก็เปลี่ยนไป อย่างที่ไม่มีวันไปเป็นเหมือนเดิม..
เมขลาใช้ชีวิตสลับ ระหว่างกรุงเทพฯ กับเรือนไทยแห่งนี้ ที่นี่เธอจะอยู่กับ ลุงทิม (สุรชัย แก้วชูศิลป์), ป้าทับ (จินดา นาคจีน), นวล (สุรางค์ แซ่อั้ง) และ "งู" อีกตัวหนึ่ง งูที่เป็นทั้งเจ้าบ้าน และแขกอันไม่พึงประสงค์ เป็นงูเห่าสีดำตัวใหญ่ มันอยู่ที่เรือนไทยนี้มานาน อย่างน้อยก็ตั้งแต่สมัยเมขลายังเป็นเด็ก และย้ายมาที่นี่พร้อมกับ โกสุม (ณัฐสวาสดิ์ หมั้นทรัพย์) แม่ของเธอ
โกสุม แม่ของเมขลา เป็นเมียน้อยคนที่สี่ เมขลาจำได้ดีว่า เมื่อมาถึงที่นี่ใหม่ๆ เธอและแม่ต้องทนรับการโขกสับ จากบรรดาเมียหลวงทั้งสาม แม่เชื้อ (ลักษมี เพ็ญแสงเดือน), แม่นิ่ง (ปาริชาติ บริสุทธิ์), แม่สาย (หัทยา คูรัตน์ชัชวาล) จนแทบจะเอาชีวิตไม่รอด แต่แล้ว ด้วยฝีมือการบำเรอความสุขทางเพศของโกสุม ก็ทำให้สถานการณ์เปลี่ยนไป พ่อของเมขลา (ภิญโญ ทองเจือ) มอบทุกสิ่งทุกอย่างในบ้านให้โกสุมดูแล แล้วความสุขและชัยชนะ ก็กลับมาสู่ชีวิตของเมขลาอีกครั้ง
เมขลาได้เจอกับชนะชลที่กรุงเทพฯ อีกครั้ง แม้จะพยายามรักษาท่าทีต่อกัน แต่ทั้งคู่ก็รู้ดีว่า ปรารถนาซึ่งกันและกันเพียงใด แต่กรอบแห่งศีลธรรม และความรับผิดชอบ ก็ยังกั้นคนทั้งคู่ให้ห่างจากกันได้ แต่เมื่อทั้งสองยิ่งได้เจอกันบ่อยมากขึ้น ก็ไม่มีอะไรในโลกจะสามารถหยุดทั้งคู่ให้จากกันได้ และเมื่อคืนหนึ่งมาถึง ที่เรือนไทยที่ชนะชลรู้สึกผูกพันนี้เอง
เขากับเมขลาก็ผูกสัมพันธ์อันแน่นแฟ้นขึ้น แต่เขาก็เกือบต้องแลกความสุขนี้ด้วยชีวิต เมื่องูเห่าสีดำไล่ล่าเขาอย่างกราดเกรี้ยวและอาฆาต ผิดธรรมชาติของงูยิ่งนัก เมขลารู้ดีว่าเป็น เพราะเรื่องของเธอกับเขา จึงทำให้งูเห่าพยายามฆ่าชนะชล เหมือนที่เคยทำกับ พจน์ (อภินันท์ ประเสริฐวัฒนกุล) หนุ่มผู้กว้างขวางในย่านนั้น ผู้ชายอีกคนที่ตกหลุมเสน่ห์ของเมขลา จนถอนตัวไม่ขึ้น และต้องชดใช้ความต้องการของเขาด้วยชีวิต เมื่อเขาตัดสินใจเผชิญหน้ากับงูเห่าตัวนี้ เมขลาพยายามจะไล่งูออกไปจากเรือนไทย และจากชีวิตของเธอ แต่งูก็คอยหลบหน้าเธอ และยังคงวนเวียนอยู่ใกล้ตัวเธอ และบ้านไทยต่อไป
ความสัมพันธ์ของชนะชลและเมขลารู้ถึง ไหมแก้ว (โซบี - โชติรส แก้วพินิจ) ภรรยาของชนะชล ไหมแก้วเสียใจและโกรธแค้นมาก เมขลารู้ดีว่า ความรักที่ผิดศีลธรรมของเธอ มาถึงจุดจบแล้ว เธอตัดใจจากชนะชล และเดินทางไปต่างประเทศ เธอเลือกที่จะอยู่ไกล แม้จะทำให้เธอร้าวราน และเจ็บปวดมากเพียงใดก็ตาม
แต่ชนะชลกลับไม่สามารถห้ามความปรารถนาของเขาเองได้ เขาเดินทางกลับไปที่เรือนไทย เพื่อค้นหาสิ่งที่จะมาเติมเต็มชีวิตของเขา แม้รู้ดีว่า งูเห่าตัวนั้นกำลังรอเขาอยู่
...ที่สุดแล้ว บทสรุปของเมขลา ขนะชล และงูเห่า จะลงเอยเช่นใด สายใยอะไรที่ร้อยเรียงพวกเขาไว้ด้วยกัน.. บางทีคำตอบทั้งหมด อาจรอพวกเขาอยู่ที่เรือนไทยริมน้ำหลังนั้น...
