การประกาศเอกราชที่เมืองแครง และสังหารสุรกำมาเหนือยุทธภูมิฝั่งน้ำสะโตงของ สมเด็จพระนเรศวรมหาราช หรือ สมเด็จพระนเรศ ในปีพุทธศักราช 2127 ได้สร้างความตระหนกแก่ พระเจ้านันทบุเรง องค์ราชันหงสาวดีพระองค์ใหม่ ด้วยเกรงว่าการแข็งข้อของอยุธยาในครั้งนี้ จะเป็นเยี่ยงอย่างให้เหล่าเจ้าประเทศราชที่ขึ้นกับหงสาวดีอาศัยลอกเลียนตั้งตัวกระด้างกระเดื่องตาม แต่จนพระทัยด้วยติดพันศึกอังวะ จึงจำต้องส่งเพียงทัพ พระยาพะสิม และ พระเจ้าเชียงใหม่ เข้าประชิดกรุงศรีอยุธยา ทางหนึ่งนั้น พระเจ้านันทบุเรง ทรงประมาท สมเด็จพระนเรศ ด้วยเห็นว่ายังอ่อน พระชันษา คงมิอาจรับมือจอมทัพผู้ชาญณรงค์ทั้งสองได้ ทางหนึ่งก็สำคัญว่ากรุงศรีอยุธยายัง บอบช้ำแต่คราวสงครามเสียกรุง ไพร่พลเสบียงกรังยังมิบริบูรณ์คงยากจะรักษาพระนคร
ครั้งนั้นพม่ารามัญยกเข้ามาเป็นศึกกระหนาบถึง 2 ทาง ทัพพระยาพะสิมยกเข้ามาทาง ด่านพระเจดีย์สามองค์ เลยล่วงเข้ามาถึงแดนสุพรรณบุรี ส่วนพระเจ้าเชียงใหม่-นรธาเมงสอ มาจากทางเหนือ นำทัพบุกลงมาตั้งค่ายถึงบ้านสระเกศ แขวงเมืองอ่างทอง
กิตติศัพท์การชนะศึกของ สมเด็จพระนเรศ หลายครั้งหลายคราระบือไกลถึงแผ่นดินละแวก เจ้ากรุงละแวกมิได้ทอดธุระ ได้ลอบส่งจารชนชาวจีนฝีมือกล้านามว่า จีนจันตุ มาลอบสืบความ ที่กรุงศรีอยุธยาแต่ถูกจับพิรุธได้จนต้องลอบตีสำเภาหนีกลับกรุงละแวก สมเด็จพระนเรศ ทรงนำทัพเรือออกตามจนเกิดยุทธนาวี แต่ พระยาจีนจันตุ หนีรอดได้ เมื่อเจ้ากรุงละแวกได้ทราบกิตติศัพท์การณรงค์ของ พระนเรศ จึงเปลี่ยนพระทัยหันมาสานไมตรีกับอยุธยา และส่ง พระศรีสุพรรณราชาธิราช ผู้อนุชามาช่วยอยุธยาทำศึกหงสา หากแต่ พระศรีสุพรรณ ผู้นี้ต่างจากเจ้ากรุงละแวกเพราะหาใคร่พอใจผูกมิตรด้วยอยุธยา การได้ พระศรีสุพรรณ มาเป็นสหายศึกจึงประหนึ่งอยุธยาได้มาซึ่งหอกข้างแคร่ข้าง สมเด็จพระนเรศ เมื่อทรงประกาศเอกราชแล้วก็จัดเตรียมการรับศึกหงสาวดี แต่เพราะกำลังรบข้างอยุธยาเป็นรอง จึงทรงวางยุทธศาสตร์รับศึกโดยมุ่งอาศัยกรุงศรีอยุธยาเป็นที่มั่นเพียงแห่งเดียว ครั้งนั้นได้โปรดให้เทครัวหัวเมืองเหนืออันเป็นแคว้นสุโขทัยเดิมลงมารวมกับครัวที่อยุธยา การณ์ปรากฏว่าเจ้าเมืองพิชัย และสวรรคโลกข้าหลวงเดิมแข็งเมืองไม่เทครัวลงมาสมทบ จึงทรงยึดเมืองแล้วลงทัณฑ์มิให้เป็นเยี่ยงอย่าง
สมเด็จพระนเรศ ทรงเห็นว่ากำลังข้างอยุธยายังเป็นรองพม่ารามัญ จึงทรงปรับเปลี่ยน ยุทธศาสตร์การรบเสียใหม่ โดยมิปล่อยให้ทัพ พระยาพะสิม และ นรธาเมงสอเจ้าเมืองเชียงใหม่ เข้ามารวมกำลังผนึกล้อมร่วมกันตีกรุงศรีอยุธยา ครั้งนั้นทรงจัดทัพออกรับศึกในแขวงหัวเมือง แลด้วยทัพพม่ารามัญแยกสายเข้าตีเป็นสองทางเดินทัพช้าเร็วไม่เสมอกัน จึงทรงเทกำลังเข้ารับศึก พระยาพะสิม ที่เมืองสุพรรณบุรี ตั้งพระทัยจะตีทัพเบื้องประจิมทิศก่อน แล้วจึงเทกำลังเข้าตีทัพ พระเจ้าเชียงใหม่ เบื้องอุดรทิศภายหลัง การทั้งหมดทั้งสิ้นต้องทำแข่งกับเวลา หากพลาดท่าแม้เพียงก้าวอยุธยาก็ไม่พ้นพินาศ ถึงแม้ครั้งนั้นทัพพม่ารามัญจะมิได้ยกมาดั่งทัพกษัตริย์เช่นศึกพระเจ้าช้างเผือกบุเรงนอง แต่ไพร่พลก็มากเหลือประมาณ เพียงพอจะสร้างความย่อยยับให้ เหล่าอาณาประชาราษฎร์เกินคาดเดา
ภายใต้บรรยากาศกลิ่นอายสงครามนับแต่ศึกจีนจันตุ ตลอดถึงศึก พระยาพะสิม และ ศึกพระเจ้าเชียงใหม่ ในพระนครก็เกิดไฟรักโชติขึ้นท่ามกลางไฟสงคราม กลายเป็นเรื่องรักระหว่างรบ ด้วย เลอขิ่น ธิดาเจ้าเมืองคัง มีอันมาพบ เสือหาญฟ้า คนรักเก่าที่รอดชีวิตมาแต่ศึกเมืองคัง โดยบังเอิญ เกิดขัดข้องเป็นรักสามเส้ากับ พระราชมนู คนรักใหม่ทหารเสือ พระนเรศ ไฟรักยิ่งลุกลามเมื่อนางพระกำนัลทรงเสน่ห์นาม รัตนาวดี มาทอดไมตรีให้ พระราชมนู เกิดเป็นปมรัก ซ้อนปมรบ
ทางฝ่ายหงสาวดีนั้น พระเจ้านันทบุเรง กษัตริย์พม่ารามัญพระองค์ใหม่มีใจพิศวาส พระสุพรรณกัลยา-พระพี่นางใน สมเด็จพระนเรศ หมายจะได้มาแนบข้าง ซ้ำพระนเรศอนุชา มาประกาศเอกราชท้าทายอำนาจของพระองค์ ทำให้สถานะของพระสุพรรณกัลยาในฐานะ องค์ประกันต้องสุ่มเสี่ยงต่อราชภัย พระสุพรรณกัลยา ซึ่งขณะนั้นมีพระราชโอรสด้วยพระเจ้าบุเรงนองแล้ว ทรงถูก พระเจ้านันทบุเรง ข่มขู่ บีบบังคับให้ต้องเลือกระหว่างการยอมพลีกายถวายตัวเป็น บาทบริจาริกา หรือยอมจบชีวิตด้วยการถูกย่างสดตามโทษานุโทษของพระอนุชา ชะตากรรมของพระพี่นางสุพรรณกัลยานั้นสุดรันทด
เมื่อ พระเจ้าหงสาวดี ทรงเสร็จศึกอังวะก็เตรียมการเปิดศึกกับอยุธยา ทรงระดมไพร่พล แต่งเป็นทัพกษัตริย์ กองทัพใหญ่โตเหลือคณากว่าทัพบุเรงนองช้างเผือก เฉพาะไพร่ราบมีกำลัง รวมแล้วไม่ต่ำกว่า 240,000 คน ทัพนี้หมายมุ่งบดขยี้อยุธยาลงเป็นผุยผงหากทัพพระยาพะสิมและทัพพระเจ้าเชียงใหม่ตีกรุงไม่สำเร็จ แต่ สมเด็จพระนเรศ ก็สู้ศึกนันทบุเรงและนำพากรุงศรีอยุธยา ให้รอดจากภัยสงคราม กู้บ้านเมืองมิให้ต้องตกเป็นประเทศราชหงสาซ้ำสองได้ด้วยกุศโลบาย การศึกที่เหนือชั้นด้วยพระอัจฉริยภาพ
