เมลิสซ่า แมธิสัน เคยศึกษาที่มหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย เบิร์กลีย์ เธอเคยแต่งงานกับ แฮร์ริสัน ฟอร์ด (Harrison Ford) ตั้งแต่ปี 1983 จนมาเลิกรากันไปเมื่อปี 2004 พวกเขามีลูกด้วยกัน 2 คนคือ มัลคอล์ม (Malcolm) และ จอร์เจีย (Georgia)
เธอเคยได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลออสการ์สาขาบทภาพยนตร์ยอดเยี่ยมจากผลงานภาพยนตร์เรื่อง E.T.: The Extra Terrestrial ของผู้กำกับ สตีเฟ่น สปีลเบิร์ก (Steven Spielberg) นอกจากนี้เธอยังเป็นผู้เขียนบทภาพยนตร์เรื่อง The Black Stallion อีกด้วย ล่าสุดเธอได้กลับไปร่วมงานกับสปีลเบิร์กอีกครั้งในภาพยนตร์เรื่อง The BFG ซึ่งตอนนี้ถ่ายทำเสร็จเป็นที่เรียบร้อยแล้วกำลังอยู่ในระหว่างการตัดต่อ
เมื่อปี 1997 เธอรับหน้าที่เขียนบทภาพยนตร์เรื่อง Kundun และเธอยังเป็นผู้ดัดแปลงนวนิยายคลาสสิคมาเป็นบทภาพยนตร์ในเรื่อง The Indian in the Cupboard ให้กับ Kennedy-Marshall Productions นอกจากนี้เธอยังเป็นผู้เขียนบทภาพยนตร์เรื่อง The Escape Artist และภาพยนตร์ทางโทรทัศน์เรื่อง Son of the Morning Star รวมถึงเป็นส่วนหนึ่งในการเขียนบทภาพยนตร์เรื่อง Twilight Zone: The Movie ด้วย
