คิลเลี่ยน เมอร์ฟีย์ เป็นที่รู้จักกันในระดับโลกเมื่อเขารับบทเป็น จิม ผู้รอดชีวิตหนึ่งเดียวใน 28 Days Later ของดอนนี่ บอยล์ ผลงานสยองลุ้นระทึกที่ใช้ลอนดอน หลังวันสิ้นโลกเป็นพื้นเรื่อง เมอร์ฟีย์ยังนำแสดงใน The Wind That Shakes The Barley ที่คว้ารางวัล Palme d'Or จาก Cannes Film Festival เมื่อปี 2006 และ IFC เปิดฉายในสหรัฐอเมริกาเมื่อต้นปี 2007 ในเรื่อง เมอร์ฟีย์ กับ แพดเดร้ค เดลานี่ รับบทเป็นพี่น้องชายฉกรรจ์สองคนที่เข้าร่วมกองโจรต่อต้าน British Black and Tan squads ซึ่งพยายามขัดขวางการปลดแอกไอร์แลนด์ ให้เป็นอิสระในปี 1919 เมอร์ฟีย์ยังรับบทเป็นเจ้าของร้านวิดีโอและเป็นแฟนพันธุ์แท้ของหนังแนวฟิล์มนัวร์ใน Watching The Detectives ของ พอล โซเตอร์ ภาพยนตร์ตลกจากค่ายอิสระ
ในปี 2005 เมอร์ฟีย์นำแสดงใน Breakfast On Pluto ของนีล จอร์แดน ที่รับบทแพททริค คิทเท็น บราดี้ หนุ่มแกร่งใจหาญกล้าที่ชีวิตในลอนดอน ช่วงทศวรรษที่ 1960-1970 แพททริคถูกทิ้งให้อยู่ในบ้านเกิดเมืองไอริชเล็ก ๆ ตั้งแต่ยังเป็นทารก และล่วงรู้มาตั้งแต่เด็กว่าเขาไม่ใช่เด็กธรรมดา ๆ เขาเอาชีวิตรอดพ้นช่วงข้าวยากหมากแพงมาได้ด้วยการหว่านเสน่ห์และใช้ปัญญา รวมทั้งการปฏิเสธอย่างนุ่มนวลที่จะไม่ยอมให้ใครมากำหนดกะเกณฑ์ชะตาชีวิตของเขา บทนี้ส่งให้เมอร์ฟีย์ได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลลูกโลกทองคำ สาขา Best Performance by an Actor in a Musical or Comedy ด้วย เมอร์ฟีย์รับบทด๊อกเตอร์โจนาธาน เครน / หุ่นไล่กา ใน Batman Begins ของคริสโตเฟอร์ โนแลน นำแสดงโดย คริสเตียน เบล, ไมเคิ้ล เคน, มอร์แกน ฟรีแมน, เลียม นีสัน, และเคธี่ โฮล์ม หลังจาก Batman Begins เขาก็นำแสดงใน Red Eye ของเวส คราเว่น โดยมีราเชล แม็คอดัม ร่วมแสดงด้วย
เมอร์ฟีย์ยังร่วมแสดงใน Intermission ภาพยนตร์ตลกร้ายของจอห์น โครว์ลี่, Girl With A Pearl Earring ของ ปีเตอร์ เว็บเบอร์ ที่เขารับบทปีเตอร์ คนขายเนื้อหนุ่มที่พยายามเรียกร้องความสนใจจากสาวที่สการ์เล็ต โจแฮนสัน นำแสดง, Cold Mountain ของแอนโธนี่ มิงเกลล่า, How Harry Became a Tree ของโกรัน แพสคัลเจวิค, On The Edge ของจอห์น คาร์นี่, The Trench ของวิลเลี่ยม บอยด์ และ Sunburn ของเนลสัน ฮูม
เมอร์ฟีย์แจ้งเกิดจากบทบาทการแสดงที่น่าประทับใจในละครเวทีเรื่อง Disco Pigs ที่ได้รับรางวัล Best Fringe Show จากเทศกาล Dublin Theatre Festival ปี 1996 และรางวัล Fringe First Award จากเทศกาล Edinburgh Festival ปี 1997 หลังจากนั้นละครเวทีเรื่อง Disco Pigs ก็ตระเวนแสดงไปทั่วทั้งในไอร์แลนด์, อังกฤษ, โตรอนโต และออสเตรเลีย ซึ่งเมอร์ฟีย์ก็ยังคงรับบทนำแสดงเหมือนเดิมเมื่อเคิร์สเท็น เชอริแดน นำมาสร้างเป็นภาพยนตร์ เมอร์ฟีย์ยังเคยร่วมงานกับแกร์รี่ ไฮน์ ผู้กำกับละครเวทีเจ้าของรางวัลโทนี่ ใน The Country Boy, Juno and the Paycock และ Playboy of the Western World ที่เปิดการแสดง ณ Gaity Theatre ในดับลิน
เมอร์ฟีย์ยังนำแสดงเป็นคอนสแตนติน ใน The Seagull ของ Edinburgh Fest ที่กำกับโดยปีเตอร์ สไตน์, รับบทอดัม ใน The Shape of Things ของนีล ลาบิวท์ ที่เปิดการแสดง ณ Gate Theatre ในดับลิน และรับบทเคลาดิโอ ใน Much Ado About Nothing
