ไมค์ นิโคลส์เกิดในกรุงเบอร์ลิน ประเทศเยอรมัน ครอบครัวของเขาอพยพมาอยู่อเมริกาตอนนิโคลส์อายุ 7 ขวบ และพ่อของเขาได้ให้ครอบครัวเปลี่ยนมาใช้นามสกุลนิโคลส์ ในปี 1957 ไมค์ และอีเลน เมย์ได้เปิดการแสดงร่วมกันที่บลูแองเจิล ในนิวยอร์ก และตระเวนเปิดการแสดงตามไนต์คลับต่างๆ ทั่วประเทศ รวมถึงยังได้รับเชิญไปออกรายการทีวีด้วย แต่เมื่อทั้งสองตัดสินใจยุติงานแสดงร่วมกัน นิโคลส์จึงได้หันมาสู่งานกำกับภาพยนตร์
เมื่อผู้อำนวยการสร้างเซนต์ ซับเบอร์เสนองานให้เขากำกับผลงานทางทีวีเรื่อง Barefoot in the Park นิโคลส์ได้เสนอชื่อนักแสดงหนุ่มคนหนึ่งที่เขาเคยเห็นทางทีวี แต่เขานำนามสกุลของดาราหนุ่มคนนั้นไม่ได้ และนามสกุลที่ว่าก็คือเร็ดฟอร์ด โรเบิร์ต เร็ดฟอร์ดได้แสดงนำในภาพยนตร์เรื่อง Barefoot in the Park นิโคลส์ได้รับรางวัลเอ็มมี่ตัวแรกในชีวิตจากผลงานชิ้นนี้ จากนั้นเขาได้กำกับภาพยนตร์ฮิตอีกมาก อาทิเช่น The Knack, Luv, The Odd Couple, The Apple Tree, Plaza Suite, The Prisoner of Second Avenue, The Gin Game และ Streamers
นิโคลส์เริ่มประเดิมงานกำกับภาพยนตร์เรื่องแรกในปี 1966 ด้วยเรื่อง Whos Afraid of Virginia Woolf? ซึ่งทำให้เขาได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลออสการ์ สาขาผู้กำกับยอดเยี่ยม ในปี 1967 เขากำกับภาพยนตร์เรื่อง The Graduate ซึ่งทำให้เขาคว้ารางวัลออสการ์สาขาผู้กำกับยอดเยี่ยม ผลงานภาพยนตร์เรื่องต่อ ๆ มาของเขา ได้แก่ Catch-22, Carnal Knowledge, Silkwood (ได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลออสการ์ สาขาผู้กำกับยอดเยี่ยม), Working Girl (ได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลออสการ์ สาขาผู้กำกับยอดเยี่ยม), Postcards From the Edge, Regarding Henry และ Wolf นิโคลส์ได้กลับไปร่วมงานกับเอเลน เมย์ อีกในภาพยนตร์เรื่อง The Birdcage และ Primary Colors ซึ่งเมย์เป็นคนเขียนบทและนิโคลส์ทำหน้าที่ทั้งอำนวยการสร้างและกำกับ
ในปี 2004 นิโคลส์กำกับภาพยนตร์เรื่อง Closer ซึ่งทำให้นาตาลี พอร์ตแมน และไคลฟ์ โอเว่นได้รับรางวัลลูกโลกทองคำและได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลออสการ์
