ฮิโรยูกิ ซานาดะ สร้างชื่อเสียงในภาพยนตร์ให้ตัวเขาเองเมื่ออายุ 5 ขวบ พออายุ 13 ปี เขาก็เริ่มเรียนการแสดง คาราเต้ การขี่ม้า และการรำประจำชาติญี่ปุ่น หลังจากจบการศึกษาจาก Nihon University College of Art เขาได้แสดงในภาพยนตร์แอ็คชั่นประวิติศาสตร์เรื่อง Shoguns Ninja และแสดงงานสตันท์ด้วยตนเอง ซึ่งเป็นสิ่งที่ทำให้ได้รับเสียงชื่นชมอย่างมาก ในปี 1984 ผลงานบันลือโลกของเขาในเรื่อง Mahjong Vagrant Life ก็ได้เลื่อนขั้นเขาให้กลายเป็นดารา
ตั้งแต่นั้นมาเขาได้มีผลงานทั้งหนังและละครให้ชม ในภาพยนตร์มีมากกว่า 50 เรื่อง รวมทั้ง เรื่อง We are not Alone (Bokura ha minna ikiteiru), Sharaku (ได้เข้าร่วมใน Cannes Film Festival ในปี 1995) ซีรีส์ดั้งเดิมเรื่อง Ring, เรื่อง Round Midnight และเรื่อง Sukeroku
ซานาดะได้แสดงบทนำในละครเวทีหลายเรื่อง ได้แก่ เรื่อง Romeo and Juliet, Big River (แสดงกับ รอน ริชาร์ดสัน), Little Shop of Horrors, Hamlet และ The Orchestra Pit ในปี 1999 เขาได้เป็นนักแสดงคนแรกของญี่ปุ่นที่ได้ร่วมงานกับ British Royal Shakespeare Company ที่เขาได้แสดงเป็นตัวตลกในเรื่อง King Lear แสดงกับ เซอร์ นิเกล ฮอร์วธอร์น สำหรับการแสดงนี้ เขาได้รับพระราชทานยศ Member of the Order of the British Empire จากสมเด็จพระราชินีแห่งอังกฤษ
ในปี 2002 ซานาดะได้รับบทนำในเรื่อง The Twilight Samurai ซึ่งทำให้เขาได้รับรางวัลภาพยนตร์ญี่ปุ่นสำคัญมากมาย ได้แก่ Japanese Academy Award ในด้าน Best Leading Actor ภาพยนตร์เรื่องนี้ยังได้เข้าร่วมใน Berlin Film Festival อีกด้วย
