โดมินิค เพอร์เซลล์ เกิดในประเทศอังกฤษ แต่ได้รับการเลี้ยงดูในออสเตรเลียโดยคุณพ่อชาวนอร์วีเจียนและคุณแม่ชาวไอริช เพอร์เซลเป็นนักพัฒนาพื้นที่ผู้เบื่อหน่ายงานและตัดสินใจเข้าเรียนโรงเรียนการละคร เขากลายเป็นดาราโทรทัศน์ออสเตรเลียก่อนที่เขาจะเปิดตัวในอเมริกาด้วยบทนำใน John Doe (2002) ในปี 2000 เขาได้กรีนการ์ดและปัจจุบัน เขาก็อาศัยอยู่กับครอบครัวในลอสแองเจลิส
เมื่ออายุได้สองขวบ โดมินิคและครอบครัวก็ย้ายจากอังกฤษไปยังบอนดิในซิดนีย์ ก่อนจะย้ายไปอยู่ชานเมืองฝั่งตะวันตก หลังจากที่กลายเป็นคนจัดสวนนักพัฒนาพื้นที่ได้ไม่นาน เขาก็เบื่อหน่ายกับอาชีพนี้ และระหว่างการชมภาพยนตร์เกี่ยวกับสงครามเรื่อง Platoon นั่นเองที่เขาตัดสินใจจะเป็นนักแสดง เนื่องด้วยภูมิหลังที่เป็นชนชั้นแรงงาน การแสดงจึงดูจะเป็นทางเลือกที่ไม่เหมาะสมนัก เขาจึงไม่ไล่ตามความฝันนี้จนกระทั่งภายหลัง เขาศึกษาที่เดอะ ออสเตรเลียน เธียเตอร์ ฟอร์ ยัง พีเพิล (เอทีวายพี) และที่สถาบันการละครเวสเทิร์น ออสเตรเลียน อคาเดมี ออฟ เพอร์ฟอร์มมิง อาร์ตส์ ที๋ซึ่งเขาได้พบรีเบ็คกา ภรรยาในอนาคต และร่วมเรียนกับฮิวจ์ แจ็คแมน
ในปี 1997 โดมินิค ได้รับบทในซีรีส์โทรทัศน์เรื่อง RAW FM และได้รับบทใน Mission Impossible 2 ซึ่งถ่ายทำในออสเตรเลีย ในไม่ช้า แมวมองจากอเมริกาก็เล็งเห็นเขาและเขาก็บินไปแอลเอ นับแต่นั้น โดมินิคก็มีงานสม่ำเสมอในภาพยนตร์เรื่อง Equilibrium, ละครโทรทัศน์เรื่อง John Doe, Blade 3: Trinity, ทริลเลอร์เรื่อง 3-Way และละครโทรทัศน์เรื่อง Strut
