อลิสซ่า มิลาโน่ มีประวัติการแสดงซีรี่ส์เรื่องยาวทางโทรทัศน์ที่ประสบความสำเร็จ เธอได้แสดงให้กับซีรี่ส์ของ WB เรื่อง Charmed เป็นเวลาร่วม 9 ปี และยังได้นำแสดงในซีรี่ส์เรื่องหลักของ Fox เรื่อง Melrose Place เธอเริ่มงานแสดงในหนังเรื่อง Who's the Boss ให้กับ ABC ซึ่งออกอากาศนานถึง 8 ปี มิลาโน่ยังแสดงในหนังตลกของ NBC เรื่อง My Name is Earl อีกด้วย
ผลงานการแสดงของมิลาโน่รวมถึงเรื่อง Hugo Pool ร่วมกับ ฌอน เพนน์ และ โรเบิร์ต ดาวน์นี่ จูเนียร์, ภาพยนตร์ของ Imagine/Universal film เรื่อง Fear และ Dickie Roberts: Former Child Star และเธอได้พากย์เสียงให้ตัวละครนำในหนังการ์ตูนอนิเมชั่นของดิสนีย์เรื่อง Lady and the Tramp เราจะพบเห็นเธอได้อีกในบทเด่นของหนังค่าย Lifetime Original เรื่อง Wisegal ซึ่งเธอเป็นผู้สร้างเองด้วย
อย่างไรก็ตาม บทบาทของมิลาโน่นั้นมากไปกว่าบทบาทการแสดงในโลกฮอลลีวูด เพราะเธอนั้นเป็นทูตสันติภาพ โดยเธอได้รับการเชิญจากโครงการ UNICEF เพื่อจะเป็นทูตแห่งชาติในปี 2003 หลังจากนั้นมิลาโน่ได้ตามงานโดยการกลับไปเยี่ยมประเทศอินเดียในเดือนมิถุนายน 2005 เธอทำงานให้กับ UNICEF โดยทำหน้าที่ให้การศึกษากับเยาวชนชาวอเมริกันถึงประเด็นสำคัญเพื่อความก้าวหน้าของประเทศ
