แซ็ค กาลิเฟียนนาคิส ย้ายมายังนิวยอร์ค ซิตี้ หลังจากผิดหวังจากการเรียนคอร์สสุดท้ายในวิทยาลัยไปแค่หนึ่งคะแนนที่ North Carolina State University เขาเริ่มต้นการแสดงในรูปแบบความตลกของเขาด้านหลังของซุ้มแฮมเบอร์เกอร์ที่ Times Square สำเร็จทางเดี่ยวไมโครโฟนในคลับและร้านกาแฟหลายแห่งในเมือง ในขณะที่ทำงานเป็นกระเป๋ารถ เขาได้งานแสดงชิ้นแรกทาง NBC ในซิทคอมเรื่อง Boston Common ในผลงานหลากหลายที่ตามมาคือการแสดงทอล์คโชว์รอบดึก รวมไปถึง The Late Show with David Letterman, Late Night with Conan O'Brien และ Jimmy Kimmel Live!
ในบรรดาผลงานของเขาได้แก่ คอมเมดี้เรื่อง What Happens in Vegas, Into the Wild, Little Fish, Strange Pond, G-Force, Rogues Gallery, Youth in Revolt, Visioneers, Heartbreakers, Bubble Boy, Below, Corky Romano, Out Cold และหนังสารคดี The Comedians of Comedy
ในปี 2008 เขาเป็นนักเขียนและผู้ร่วมสร้างของ Comedy Central เรื่อง Speed Freaks งานทางโทรทัศน์ของเขารวมไปถึงซีรีส์ประจำใน Tru Calling งานพิธีกรใน VH-1 ทอล์คโชว์ดังของเขา Late World with Zach และผลงานอีกหลายชิ้นทางโชว์อย่าง The Sarah Silverman Program รวมทั้งที่กำลังออกอากาศ Reno 911! เขายังเขียนและร่วมแสดงกับ Comedy Central ใน Dog Bites Man
