คริส โอดอนเนลล์ ร่วมแสดงใน Kit Kittredge: An American Girl ผลงานดราม่าเรื่องดังของ HBO Films ก่อนหน้านั้นเขาร่วมแสดงใน The Company มินิซีรี่ย์ของ TNT ที่ได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลลูกโลกทองคำ และรางวัล Critic's Choice, รับบทนายสัตวแพทย์ฟินน์ แดนดริดจ์ หรือ คุณหมอแม็คเว็ท ใน Grey's Anatomy ซีรี่ย์ดราม่าที่เคยคว้ารางวัลลูกโลกทองคำมาครอง
โอดอนเนลล์ก้าวเข้าสู่วงการบันเทิงจากการแสดงภาพยนตร์เรื่องแรกโดยรับบทลูกชายหัวรั้นของเจสสิก้า แลงก์ ใน Men Don't Leave ของพอล บริคแมน หลังจากนั้นก็แสดงบทเล็ก ๆ แต่สุดประทับใจใน Fried Green Tomatoes ของจอน แอฟเน็ท ที่ได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลออสการ์ และนำแสดงใน Mad Love ประกบดรู แบร์รี่มัวร์ ต่อมาในปี 1993 โอดอนเนลล์ได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลลูกโลกทองคำ และคว้ารางวัล Chicago Film Critics Award จากบทที่ปะทะกับอัล ปาชิโน่ ใน Scent of a Woman ผู้ชายหัวใจไม่ปอกเปลือก ภาพยนตร์ที่มาร์ตี้ เบรสต์ กำกับและได้รับรางวัลออสการ์ หลายสาขา หลังจากนั้นก็รับบทดาตายัง ใน The Three Musketeers ที่ส่งให้เขาคว้ารางวัล NATO/ShoWest Male Star of Tomorrow ในปี 1994 มาครอง
โอดอนเนลล์ต้องหัดพูดภาษาอังกฤษสำเนียงไอริชเพื่อนำแสดงใน Circle Of Friends ภาพยนตร์รักติดตลกที่ได้รับความนิยมอย่างสูง และบทรอบิน ใน Batman Forever ศึกจอมโจรอมตะ ภาพยนตร์ที่ทำรายได้สูงสุดแห่งปี 1995 ก็ส่งให้เขากลายเป็นนักแสดงหนุ่มที่ชนะใจผู้ชมทั่วโลก นอกจากนั้นเขายังร่วมแสดงในภาพยนตร์แนวดราม่าค่ายอิสระเรื่อง The Sisters, ภาพยนตร์ที่ได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลลูกโลกทองคำ เรื่อง Kinsey เรื่องรักต้องเรียนรู้, ภาพยนตร์แนวแอ็คชั่นลุ้นระทึกเรื่อง Vertical Limit ไต่เป็น ไต่ตาย, ภาพยนตร์แนวรักติดตลกเรื่อง The Bachelor ผู้ชายหัวใจเวอร์จิ้น, ภาพยนตร์แนวตีนโรงตีนศาลที่ลุ้นกันแทบขาดใจเรื่อง The Chamber ฆาตกรรม...กรรมตามฆาต, ภาพยนตร์แนวโรแมนติคย้อนยุคเรื่อง In Love and War, และภาพยนตร์แนวตลกที่ได้รับคำวิจารณ์เชิงบวกอย่างกว้างขวางเรื่อง Cookies Fortune ของโรเบิร์ต อัลท์แมน
โอดอนเนลล์ยังนำแสดงละครเวทีประกบกับซาแมนธ่า แม็ทเธียส เรื่อง The Man Who Had All the Luck ของอาร์เธอร์ มิลเลอร์ ด้วย
