สำหรับ การ์ฟิลด์ (ให้เสียงพากย์โดย บิลล์ เมอร์เรย์) เจ้าแมวตัวโปรดของทุก ๆ คนนั้น ชีวิตคงไม่อาจหอมหวานไปมากกว่านี้อีกแล้ว เพราะการได้นอนแผ่อยู่บนเก้าอี้หน้าจอโทรทัศน์ พร้อมกับลาซานญ่า อาหารจานโปรด ในขณะที่คอยพูดจาถากถาง จอน (เบรคคิน เมเยอร์) เจ้านายที่น่าสงสารของมันแล้ว นับได้ว่า การ์ฟิลด์เป็นเจ้าแห่งจักรวาลเลยทีเดียว
เมื่อจอนพาการ์ฟิลด์ไปพบกับ ลิซ วิลสัน (เจนนิเฟอร์ เลิฟ ฮิววิตต์) สัตวแพทย์สาว เธอกลับมอบเจ้าตัวคึกคัก จอมกระดิกหางที่หอบจนลิ้นห้อย ซึ่งมีทุกอย่างที่การ์ฟิลด์ชิงชังรังเกียจให้กับจอน การ์ฟิลด์ก็ได้พบกับ โอดี้ หมาแสนน่ารักสมองเชื่องช้า มันนับเป็นครั้งแรกในทั้งเก้าชีวิตของเจ้าแมวแสนกล ที่ต้องถึงกับพูดไม่ออกเลยทีเดียว โอดี้หน้าโง่ที่ชอบวิ่งวนไล่งับหางตัวเองจนหัวหมุน และพุ่งชนกำแพงไปมา ชอบเห่าอย่างไร้เหตุผล กลับกลายเป็นความดีใจอย่างออกนอกหน้าของจอน ผู้ต้อนรับโอดี้อย่างเต็มใจสู่บ้านของเขา
โอดี้ ทำให้โลกอันดีพร้อมของการ์ฟิลด์ ต้องพังทลายอย่างไม่เป็นท่า ข้อสรุปของการ์ฟิลด์ คือ ไปซะ เจ้าหมาน่ารังเกียจ และแล้วเมื่อเจ้าหมาโชคร้ายหายตัวไป และตกอยู่ในเงื้อมมือของมารร้ายที่มีชื่อเสียงของเมือง แฮปปี้ แชพแมน (สตีเฟ่น โทโบโลวสกี้) การ์ฟิลด์น่าจะดีใจเป็นที่สุด แต่มันกลับรู้สึกถึงความรับผิดชอบต่อชะตาชีวิตของผู้อื่น ด้วยแรงขับ พลัง และความเห็นแก่ตัวที่ไม่เหมือนใคร การ์ฟิลด์สามารถดึงตัวเอง ออกมาจากการใช้ชีวิตอย่างเกียจคร้าน และกระโจนเข้าสู่ปฏิบัติการ ที่แสนจะไม่น่าเป็นไปได้อย่างที่สุดของมัน เพื่อช่วยชีวิตโอดี้
การผจญภัยนี้ ทำให้จอนกับลิซต้องร่วมแรงร่วมใจกัน เช่นเดียวกับการ์ฟิลด์และผองเพื่อนแมวเหมียว เนอร์มอล และ อาร์ลีน แต่ที่สำคัญที่สุด เป็นการสมานสามัคคีกันของการ์ฟิลด์และโอดี้ ผู้ที่เจ้าแมวจอมจู้จี้ไม่มีวันยอมรับว่าเป็นเพื่อนที่ดีที่สุดเท่าที่มันเคยมีมา
