มีคนพูดกันว่าสุนัขคือเพื่อนแท้ที่ดีที่สุดของมนุษย์ แต่ถ้าไอ้มนุษย์คนนั้นดันเป็นคนสารเลวแท้ๆ แบบไม่มีดีปนเลยล่ะ จะเป็นยังไง ถ้าเป็นแบบนั้น มันอาจถึงเวลาที่น้องตูบต้องแก้แค้นให้สาสมเสียแล้ว
เมื่อตอนที่ เรจจี้ (วิลล์ เฟอร์เรลล์ จาก Elf, Spirited) เจ้าหมาน้อยโลกสวยใสซื่อสายพันธุ์ บอร์เดอร์ เทอร์เรียร์ ถูก ดั๊ก (วิลล์ ฟอร์เท จาก The Last Man on Earth, Nebraska) เจ้าของๆ มันที่เป็นมนุษย์ชั้นต่ำ หลอกเอาไปทิ้งอยู่ข้างถนนในเมืองที่แสนโสมม เรจจี้มั่นหน้ามั่นโหนกว่าเจ้าของที่มันแสนรัก ไม่ได้ตั้งใจเอามันไปทิ้งเลย
แต่เมื่อ เรจจี้ ได้เจอกับหมาบอสตัน เทอร์เรียร์ ช่างจ้อปากร้ายที่ชื่อว่า บั๊ก (นักแสดงเจ้าของรางวัลออสการ์ เจมี่ ฟ็อกซ์ จาก Ray, Soul) ซึ่งเป็นหมาจรจัดผู้รักในอิสรภาพ และเชื่อว่าเจ้าของมีไว้สำหรับหมากระจอก ในที่สุด เรจจี้ถึงรู้ตัวว่าที่ผ่านมา เขาอยู่ในความสัมพันธ์ที่เป็นท็อกซิค และเริ่มมองเห็นความเป็นมนุษย์ไร้หัวใจของดั๊ก
ด้วยความมุ่งมั่นที่จะเอาคืน เรจจี้, บั๊ก พร้อมด้วยแก๊งเพื่อนของบั๊ก อันได้แก่ แม็กกี้ (อิสลา ฟิสเชอร์ จาก Now You See Me, Wedding Crashers) น้องหมาออสเตรเลีย เชพเพิร์ดที่แสนปราดเปรื่องที่ต้องตกกระป๋องเพราะเจ้าของได้ลูกหมาใหม่ และฮันเทอร์ (แรนดัลล์ พาร์ก จาก Always Be My Maybe, Aquaman) หมาพันธุ์เกรทเดนที่กดดันเครียดจากงานในหน้าที่สัตว์ที่คอยประคับประคองอารมณ์มนุษย์ แก๊งไอ้ต้าวสี่ขาเหล่านี้ต้องมาผนึกเท้ามังคุดเพื่อวางแผน และร่วมเดินทางผจญภัยครั้งยิ่งใหญ่เพื่อพา เรจจี้ กลับบ้าน และจัดการให้ ดั๊ก ต้องชดใช้ด้วยการขย้ำอวัยวะที่เขารักมากที่สุด (บอกใบ้ให้นิดว่า ไม่ใช่เท้าของเขาแน่ๆ)
