หลังจากการผจญภัยท้ามฤตยูเพื่อปราบวายร้ายระดับโลกมาถึงสามครั้งสามคราด้วยความกล้าหาญที่หาตัวจับยากและทักษะศิลปะการต่อสู้สุดบ้าคลั่งของเขา โป นักรบมังกร (แจ็ค แบล็ค) ก็ถูกชะตากรรมลิขิตให้พักผ่อนเสียที หรือถ้าจะพูดให้เฉพาะเจาะจงกว่านั้น เขาได้รับการทาบทามให้เป็นผู้นำทางจิตวิญญาณแห่งหุบเขาสันติภาพ ซึ่งทำให้เกิดปัญหาที่ชัดเจนหลายประการด้วยกัน ข้อแรก โปรู้เรื่องเกี่ยวกับการเป็นผู้นำทางจิตวิญญาณมากพอ ๆ กับที่เขารู้เกี่ยวกับวิถีการลดน้ำหนักด้วยการกินแบบมนุษย์ยุคหิน และข้อสอง เขาต้องตามหาและฝึกฝนนักรบมังกรคนใหม่ให้ไวก่อนที่เขาจะเข้ารับตำแหน่งใหม่ที่สูงส่งของเขาได้
ซ้ำร้ายกว่านั้น เพิ่งมีผู้พบเห็น กิ้งก่าแปลงกาย (วิโอลา เดวิส) วายร้ายจอมเจ้าเล่ห์และทรงพลัง กิ้งก่าจิ๋วที่สามารถเปลี่ยนร่างเป็นสัตว์ชนิดไหนก็ได้ ไม่ว่าจะตัวใหญ่บึ๊กหรือเล็กกระจิ๋วหลิวก็ตาม คาเมเลียนได้ใช้ดวงตาเล็กจิ๋วที่โลภมากของเธอเล็งไปที่ไม้เท้าแห่งปัญญาของโป ซึ่งจะทำให้เธอมีพลังในการเรียกเหล่าวายร้ายทุกตัวที่โปเคยกำราบไปสู่ดินแดนจิตวิญญาณให้กลับมาอีกครั้ง
ดังนั้น โปก็ต้องการความช่วยเหลือ เขาพบความช่วยเหลือที่ว่า (หรือประมาณนั้นแหละ) จากหัวขโมยสมองไว เจิน (อควาฟินา) จิ้งจอกคอร์แซ็ก ผู้ทำให้โปหงุดหงิดจนขนฟู แต่มีฝีมือที่เป็นประโยชน์อย่างยิ่ง ในการเดินทางเพื่อปกป้องหุบเขาแห่งสันติจากกรงเล็บสัตว์เลื้อยคลานของคาเมเลียน คู่หูคู่ตลกนี้จะต้องจับอุ้งเท้าร่วมงานกัน และในการนี้เอง โปจะได้ค้นพบว่า ฮีโรอาจถูกค้นพบได้ในสถานที่ที่คาดไม่ถึงที่สุด
